摘要：

黄褐斑是一种慢性、后天性色素沉着性疾病，患者面部出现色素斑，全球约8.8%至40%的人口受此影响。目前，该病的主要治疗方法是外用药物，其中一种常用制剂为三联复方乳膏（TCC，Tri-Luma，Galderma），其成分包括0.01%氟轻松、4%氢醌和0.05%维A酸，该配方基于1975年首次提出的Kligman-Willis公式进行改良，并于2002年获得美国食品药品监督管理局批准。该乳膏在白种人及其他种族中显示出良好的疗效。然而，其在中国患者的疗效尚未得到证实，且中国市场上尚无获批的制剂。

本研究已获得中国医科大学第一医院伦理委员会批准（编号：2020YL026），并已取得所有患者的知情同意。纳入标准为：年龄在18至60岁之间，面部黄褐斑中度或重度（黄褐斑严重程度评分[MSS] [0–3，四分制] ≥2）的患者。孕妇以及面部皮肤状况可能影响黄褐斑诊断的患者被排除在外。患者于2020年10月14日至2021年8月18日期间招募。纳入的受试者（n = 320）以2:2:1的比例随机分配，接受Tri-Luma（由浙江孚诺医药有限公司生产的通用制剂，即相同TCC）或安慰剂[补充文件，http://links.lww.com/CM9/C646]。所有患者每日睡前至少30分钟涂抹一次，持续8周。试验期间，监测不良事件（AEs）的发生情况以及三种活性成分的全身吸收情况。

主要疗效依据为在第4周和第8周随访时，与基线相比，MSS评分至少降低2分的患者比例来确定。次要疗效指标为黄褐斑面积与严重程度指数（MASI）评分减少不少于50%的患者百分比。

试验开始前，研究人员和受试者接受了标准化培训，以尽量减少评估偏倚。采用PASS 14.0版本（Power Analysis and Sample Size，NCSS，美国犹他州凯斯维尔）进行方案内分析，组间比较通过皮尔逊卡方检验进行。各组之间的人口学因素使用Kruskal-Waals检验进行比较。Wallis检验与单因素方差分析检验。P值≤0.05视为具有统计学意义。共有293名患者完成了为期8周的治疗，其中267名符合方案集（PPS）分析的纳入标准。值得注意的是，基线时三组在MSS和MASI评估方面无显著差异（P > 0.05）。同样，三组患者的年龄、性别、身高、体重及种族等人口学特征也具有可比性。

总体来看，8周治疗后MSS的有效率分别为：Tri-Luma组35.6%（37/104），仿制药组41.1%（44/107），安慰剂组7.1%（4/56），表明两治疗组的有效率均显著高于安慰剂组（P均<0.001）。然而，仿制药组与Tri-Luma组之间的疗效差异无统计学意义（P=0.408）。此外，在两治疗组中，临床意义上的改善在前4周内即已显现。

分析结果显示，MASI的有效率分别为：Tri-Luma组59.6%（62/104），仿制药组61.7%（66/107），安慰剂组17.9%（10/56）。这表明仿制药与Tri-Luma疗效相当（P = 0.759），且两种治疗均显著优于安慰剂（P < 0.001）。

在评估活性成分的全身吸收情况时，氢醌和氟轻松在三组血浆中均未检出或低于定量限。研究期间，维A酸水平始终处于正常生理范围内，治疗前后未观察到显著波动。不良事件的发生率在两组治疗组明显高于安慰剂组。最常见的不良事件包括红斑（88/233，37.8%）、用药部位疼痛（87/233，37.3%）和脱屑（72/233，31.0%）。记录的不良事件大多为轻至中度，试验期间未发生与研究药物相关的严重不良事件。

在以往的临床研究中，接受Tri-Luma治疗的患者中有37.9%的MSS评分至少下降了2分，这与本试验的结果一致。不同种族之间药效动力学的一致性证实了该三联组合制剂的高治疗效果，为其广泛临床应用奠定了坚实基础。

本试验证实，该通用制剂在短期治疗中国患者黄褐斑方面，与Tri-Luma具有相当的疗效和安全性。然而，由于本研究仅评估了8周，因此无法评估长期耐受性、持久疗效或复发率，而这些因素此前已与三联疗法相关。有必要开展进一步的临床试验，以评估针对中国黄褐斑患者的最优维持方案及复发控制策略。

三重组合乳膏在中重度黄褐斑患者中的疗效与安全性：一项多中心、随机、双盲、三组、平行组、安慰剂对照临床试验——PMC

3、三重复合乳膏在中重度黄褐斑.pdf